Sobre aciduria argininosuccínico

¿Qué es la aciduria argininosuccínico?

La aciduria argininosuccínico es un trastorno hereditario raro caracterizado por la deficiencia o falta de la enzima argininosuccinato liasa (ASL). La argininosuccinato liasa es una de las seis enzimas que desempeñan un papel en la descomposición y eliminación del nitrógeno del cuerpo, un proceso conocido como el ciclo de la urea. La falta de esta enzima da como resultado una acumulación excesiva de nitrógeno, en forma de amoníaco (hiperamonemia), en la sangre. Los bebés afectados pueden experimentar vómitos, negarse a comer, letargo progresivo y coma. La aciduria argininosuccínico se hereda como un rasgo autosómico recesivo.

Los trastornos del ciclo de la urea son un grupo de trastornos raros que afectan al ciclo de la urea, una serie de procesos bioquímicos en los que el nitrógeno se convierte en urea y se elimina del cuerpo a través de la orina. El nitrógeno es un producto de desecho del metabolismo de las proteínas. La falla en descomponer el nitrógeno da como resultado la acumulación anormal de nitrógeno, en forma de amoníaco, en la sangre.

¿Cuáles son los síntomas de la aciduria argininosuccínico?

La gravedad y los síntomas específicos de la aciduria argininosuccínico varían de una persona a otra. Una forma grave del trastorno, que se caracteriza por una falta completa o casi completa de la enzima ASL, ocurre poco después del nacimiento (período neonatal). Una forma más leve del trastorno, que se caracteriza por la falta parcial de la enzima ASL, afecta a algunas personas más adelante durante la infancia o la niñez o incluso en la edad adulta (forma de inicio tardío).

Los síntomas son causados por la acumulación de amoníaco en la sangre. La forma grave ocurre dentro de las 24 a 72 horas posteriores al nacimiento, generalmente después de una alimentación con proteínas. Esta forma se caracteriza inicialmente por una negativa a comer, letargo, falta de apetito, vómitos e irritabilidad. Los bebés afectados también pueden experimentar convulsiones, anomalías respiratorias, acumulación de líquido en el cerebro (edema cerebral) y un hígado anormalmente grande (hepatomegalia). Con menos frecuencia, algunas personas desarrollan enfermedad hepática progresiva y disfunción, como la acumulación de tejido cicatricial (fibrosis) y cirrosis. En casos raros, se ha informado enfermedad renal crónica (renal). Se puede detectar una respiración anormalmente rápida (taquipnea) y, a veces, es el primer signo reconocido de niveles elevados de amoníaco en la sangre. A medida que las personas afectadas envejecen, pueden tener cabello áspero y quebradizo (friable) que se rompe con facilidad y puede dejar parches de pérdida de cabello, una afección conocida como tricorrexis nodosa.

En algunos casos, debido a los altos niveles de amoníaco en la sangre (coma hiperamonémico), el trastorno puede progresar al coma. En tales casos, la aciduria argininosuccínico puede potencialmente resultar en anomalías neurológicas, incluidos retrasos en alcanzar los hitos del desarrollo (retrasos en el desarrollo) y discapacidad intelectual. La gravedad de dichas anomalías neurológicas es más grave en los lactantes que se encuentran en coma hiperamonémico durante más de tres días. Si no se trata, el trastorno dará lugar a complicaciones potencialmente mortales. Sin embargo, incluso las personas sin hiperamonemia significativa pueden desarrollar anomalías neurológicas que sugieran causas alternativas de lesión.

En bebés con deficiencia parcial de enzimas, el inicio del trastorno puede no ocurrir hasta más tarde durante la infancia o la niñez (forma de inicio tardío). Los síntomas pueden incluir retraso en el crecimiento y aumento de peso al ritmo esperado (retraso en el crecimiento), evitación de proteínas en la dieta, incapacidad para coordinar movimientos voluntarios (ataxia), letargo y vómitos. Los bebés y niños afectados también pueden tener el cabello seco y quebradizo. Algunas personas con la forma de inicio tardío pueden no desarrollar ningún síntoma (asintomáticas).

Los bebés con la forma leve pueden alternar entre períodos de bienestar e hiperamonemia. Los episodios de hiperamonemia generalmente se desencadenan por una infección aguda, estrés, ciertos medicamentos o el incumplimiento de las restricciones dietéticas recomendadas (por ejemplo, una ingesta alta de proteínas). Es posible que otras personas con la forma leve no tengan episodios documentados de hiperamonemia, pero aun así pueden desarrollar anomalías conductuales, como trastorno por déficit de atención/hiperactividad, deterioro cognitivo y problemas de aprendizaje.

Tanto la forma grave como la de inicio tardío de la aciduria argininosuccínico pueden asociarse con complicaciones a largo plazo que incluyen disfunción hepática, déficits neurocognitivos como deterioro cognitivo, convulsiones, cabello quebradizo y presión arterial alta (hipertensión). Estas complicaciones a largo plazo parecen no estar relacionadas con la frecuencia, duración o gravedad de los episodios de hiperamonemia. Cada vez más, la presión arterial alta se ha diagnosticado en niños y adultos con esta condición. Esto puede deberse a la incapacidad del cuerpo para generar una sustancia química llamada óxido nítrico.

¿Cuáles son las causas de la aciduria argininosuccínico?

La aciduria argininosuccínico es causada por alteraciones (mutaciones) en el gen ASL. Los genes proporcionan instrucciones para crear proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas funciones del cuerpo. Cuando ocurre una mutación de un gen, el producto proteico puede ser defectuoso, ineficiente o estar ausente. Dependiendo de las funciones de la proteína en particular, esto puede afectar muchos sistemas de órganos del cuerpo.

Los síntomas de aciduria argininosuccínico se desarrollan debido a la falta casi completa o parcial de la enzima argininosuccinato liasa. El gen ASL es el encargado de regular la producción de esta enzima. Las alteraciones en el gen ASL conducen a niveles bajos de argininosuccinato liasa funcional, que se necesita para descomponer el nitrógeno en el cuerpo. La falla en descomponer adecuadamente el nitrógeno conduce a la acumulación anormal de nitrógeno, en forma de amoníaco, en la sangre (hiperamonemia).

Los investigadores han determinado que la aciduria argininosuccínico es un trastorno metabólico más complejo de lo que se sospechaba originalmente. Las personas afectadas han desarrollado algunas de las complicaciones a largo plazo descritas anteriormente (p. ej., enfermedad hepática, hipertensión, problemas neurocognitivos) a pesar de no tener ningún episodio de hiperamonemia y tener un buen perfil metabólico general. Los investigadores teorizan que la enzima deficiente, la argininosuccinato liasa, puede tener más funciones en el cuerpo además de descomponer el nitrógeno (es decir, su función en el ciclo de la urea), incluida la producción de óxido nítrico. Se necesita más investigación para comprender completamente los complejos mecanismos subyacentes de la aciduria argininosuccínico.

La alteración en el gen ASL se hereda de forma autosómica recesiva. La mayoría de las enfermedades genéticas están determinadas por el estado de las dos copias de un gen, una recibida del padre y otra de la madre. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda dos copias de un gen alterado para el mismo rasgo, uno de cada padre. Si un individuo hereda un gen normal y un gen de la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen alterado y tengan un hijo afectado es del 25 % en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La posibilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

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